Наука

Скрытый секрет бессмертия фермента теломераза

Можем ли мы оставаться молодыми навсегда или даже вернуть потерянную молодость?

Исследования лаборатории профессора Джулиана Чена в Школе молекулярных наук при Аризонском государственном университете недавно выявили решающий шаг в каталитическом цикле фермента теломеразы. Этот каталитический цикл определяет способность фермента теломеразы человека синтезировать «повторы» ДНК (специфические сегменты ДНК из шести нуклеотидов) на концы хромосом и, таким образом, давать бессмертие в клетках. Понимание основополагающего механизма действия теломеразы предлагает новые возможности для эффективной терапии против старения. иллюстрация, изображающая теломеразу фермента. На этой фигуре изображена теломераза фермента, а также теломеры относительно хромосомы.

Типичные человеческие клетки смертны и не могут навсегда обновиться. Как продемонстрировал Леонард Хейфлик полвека назад, человеческие клетки имеют ограниченную репликативную продолжительность жизни, причем более старые клетки достигают этого предела раньше, чем более молодые клетки. Этот «предел Hayflick» клеточного срока жизни напрямую связан с количеством уникальных повторов ДНК, обнаруженных на концах хромосом, несущих генетический материал. Эти повторы ДНК являются частью защитных укупорочных структур, называемых «теломерами», которые защищают концы хромосом от нежелательных и неоправданных перегруппировок ДНК, которые дестабилизируют геном.

Каждый раз, когда клетка делит, теломерная ДНК сжимается и в конечном итоге не сможет обеспечить концы хромосом. Это непрерывное сокращение длины теломер функционирует как «молекулярные часы», которое учитывает до конца роста клеток. Уменьшенная способность к росту клеток сильно связана с процессом старения, при этом уменьшенная популяция клеток непосредственно способствует слабости, болезни и органной недостаточности.

Фонтан молодости на молекулярном уровне

Противодействием процессу усадки теломер является фермент, теломераза, который уникально удерживает ключ от задержки или даже изменения процесса клеточного старения. Теломераза компенсирует клеточное старение, удлиняя теломеры, добавляя обратно потерянные повторы ДНК, чтобы добавить время на обратный отсчет молекулярных часов, эффективно увеличивая продолжительность жизни клетки. Теломераза удлиняет теломеры путем многократного синтеза очень коротких ДНК-повторов шести нуклеотидов – строительных блоков ДНК – с последовательностью «GGTTAG» на концы хромосомы из шаблона РНК, расположенного внутри самого фермента. Однако активность фермента теломеразы недостаточна для полного восстановления утраченных повторов теломерной ДНК или для прекращения клеточного старения.

Постепенное сокращение теломер отрицательно влияет на репликативную способность взрослых стволовых клеток человека, клеток, которые восстанавливают поврежденные ткани и / или пополняют органы старения в наших телах. Активность теломеразы во взрослых стволовых клетках просто замедляет обратный отсчет молекулярных часов и не полностью увековечивает эти клетки. Поэтому взрослые стволовые клетки становятся истощенными у пожилых людей из-за сокращения длины теломер, что приводит к увеличению времени заживления и деградации тканей органов из неадекватных популяций клеток.

Нажатие всего потенциала теломеразы

Понимание регуляции и ограничения фермента теломеразы позволяет обезвреживать сокращение теломер и клеточное старение с возможностью продлить продолжительность жизни человека и улучшить здоровье и здоровье пожилых людей. Исследования лаборатории Чэнь и его коллег, Йиннана Чена, Джошуа Подлевского и Денюгена Логесварана недавно выявили решающий шаг в каталитическом цикле теломеразы, который ограничивает способность теломеразы синтезировать повторы теломерной ДНК на концы хромосом.

«Теломераза имеет встроенную тормозную систему для обеспечения точного синтеза правильных повторов теломерной ДНК. Однако этот безопасный тормоз также ограничивает общую активность фермента теломеразы», – сказал профессор Чен. «Поиск способа правильного выпуска тормозов на ферменте теломеразы может восстановить потерянную длину теломер взрослых стволовых клеток и даже полностью изменить самоклеющееся старение».

Этот внутренний тормоз теломеразы относится к сигналу паузы, закодированному внутри матрицы РНК самой теломеразы, чтобы фермент прекратил синтез ДНК в конце последовательности «GGTTAG». Когда теломераза возобновляет синтез ДНК для следующего повторения ДНК, этот сигнал паузы все еще активен и ограничивает синтез ДНК. Более того, раскрытие тормозной системы, наконец, решает десятилетнюю загадку того, почему один специфический нуклеотид стимулирует активность теломеразы. Благодаря таргетированию на сигнал паузы, который предотвращает повторный синтез ДНК-повтора, ферментативная функция теломеразы может быть перегружена, чтобы лучше предотвратить сокращение длины теломер, с возможностью омолаживания стареющих человеческих взрослых стволовых клеток.

Болезни человека, которые включают в себя адреналин дискератоза, апластическую анемию и идиопатический фиброз легких, генетически связаны с мутациями, которые отрицательно влияют на активность теломеразы и / или ускоряют потери длин теломера. Это ускоренное укорочение теломер близко напоминает преждевременное старение с повышенным повреждением органов и сокращением продолжительности жизни пациентов из критически недостаточных популяций клеток. Увеличение активности теломеразы является, по-видимому, наиболее перспективным средством лечения этих заболеваний. В то время как повышенная активность теломеразы может принести молодость в стареющие клетки и вылечить преждевременные стареющие заболевания, слишком много хорошего может нанести ущерб человеку.

Подобно тому, как молодые стволовые клетки используют теломеразу для компенсации потери длины теломер, раковые клетки используют теломеразу для поддержания своего аберрантного и разрушительного роста. Дополнение и регулирование функции теломеразы должно выполняться с высокой точностью, идя узкой линией между омоложением клеток и повышенным риском развития рака. Из-за стволовых клеток человека соматические клетки составляют подавляющее большинство клеток в организме человека и не обладают теломеразой Мероприятия. Дефицит теломеразы соматических клеток человека снижает риск развития рака, поскольку теломераза стимулирует неконтролируемый рост раковых клеток. Поэтому препараты, которые увеличивают активность теломеразы без разбора во всех типах клеток, нежелательны.

В целях повышения избирательной активности теломеразы в взрослых стволовых клетках это открытие открывает решающую стадию каталитического цикла теломеразы как важной новой лекарственной мишени. Малые молекулы лекарств могут быть скринированы или предназначены для увеличения активности теломеразы исключительно в стволовых клетках для лечения заболеваний, а также против старения терапии без увеличения риска развития рака.